John Rambo erfährt, dass Gabriella, die Tochter seiner Haushälterin Maria, von einem Menschenhändlerring entführt wurde, der Teil eines mexikanischen Kartells ist und junge Frauen zur Prostitution zwingt. Rambo, der sich eigentlich nach langen Jahren fern der Heimat, nach all dem Leid, dem Totschlag und den geliebten verstorbenen Menschen, einfach nur in den USA auf einer Ranch zur Ruhe setzen wollte, schließt sich mit der Ex-Soldatin und Journalistin Carmen Delgado zusammen, deren Schwester ebenfalls von dem Kartell entführt wurde, und nimmt den Kampf gegen die Gangster mit allerlei explosiven Techniken und seinen Kampffähigkeiten auf.
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